微環境敏感型白蛋白納米粒

許多藥物存在毒副作用的原因是由于藥物對正常細胞也會產生殺傷作用，解決方法除了設計靶向納米粒外，還可以針對**微環境的特點設計條件敏感型納米粒來實現藥物的控釋，使納米粒只在**部位釋放藥物而在生理條件下穩定，從而降低藥物的毒副作用。**微環境的特點包括偏酸性的pH，谷胱甘肽的含量高，缺氧導致的活性氧含量高等特點。

1、p H 敏感型白蛋白納米粒

**的快速生長會導致**的氧供給不充足，使**微環境呈現酸性，而人生理條件下的pH=7.4，另外內涵體的pH 值為 5.5~6.0，溶酶體的pH為4.5~5.0。針對以上特點，對白蛋白載體修飾，使載體呈現pH 敏感性，實現藥物控釋，增強靶向性。制備pH 敏感型的藥物載體主要通過利用pH 敏感鍵，包括腙鍵、乙縮醛鍵等，或者利用含有堿性或酸性嵌段共聚物的質子化作用，實現pH 敏感釋放。Yang 等[15] 設計了一種低pH 下崩解的敏感型白蛋白納米粒。制備過程中，它莫西芬（TAM）作為疏水部分促進HSA-Ce6 自組裝形成納米粒。該納米粒在血液循環中，具有較好的穩定性，其較大的粒徑（約130 nm）通過EPR 效應實現納米粒在**部位的累積。接著**部位環境偏酸性導致TAM 質子化，使TAM 從疏水性轉變為親水性，進一步導致納米粒崩解成更小的粒徑（約10 nm），從而增強藥物的組織滲透能力。**生長迅速，主要呈現缺氧的微環境，而缺氧環境對光敏劑發揮光動力**效果會產生抑制作用。TAM 在**部位進一步發揮作用，抑制線粒體電子傳遞鏈減少**細胞對氧的需求，改善**部位缺氧的情況，增強Ce6的光動力**效果。

2、還原敏感型納米粒

谷胱甘肽是人體細胞中的生物還原劑，其在細胞中的含量越為2~20 mmol/L，是體液和細胞外基質含量（2~20 μmol/L）的100~1 000 倍，而**組織中，氧含量較低，其GSH 的含量又是正常組織的4 倍。因此可以利用這一差別來實現藥物的還原響應釋放。

白蛋白分子含有17 個二硫鍵，Saleh 等[16] 利用白蛋白自身的二硫鍵來穩定納米粒的策略，利用谷胱甘肽斷裂白蛋白分子中的二硫鍵，使白蛋白分子展開暴露疏水區域，然后加入溶解姜黃素的乙醇溶液，通過自組裝形成納米粒。體外實驗結果表明，不論釋放度考察還是納米粒穩定性實驗都表明納米粒在生理條件下具備較好的穩定性，而在模擬溶酶體的高GSH 含量及低pH 條件下藥物呈現更快更完全的釋放。

3、低氧敏感型白蛋白納米粒

由于**組織生長迅速新陳代謝旺盛，流經**組織的血液不足導致**組織周圍呈現低氧的情況。利用**組織低氧環境與正常組織的常氧環境的區別，可以設計低氧敏感型納米粒。雖然100~150 nm 的納米粒具有較好的**靶向性及血清穩定性，但是其在到達**組織后，較弱的組織滲透能力限制了藥物的療效發揮。而減少粒徑雖然會增加組織滲透能力，但是納米粒在血液循環中的穩定性便會降低，導致毒副作用的增加及療效的降低。Yang 等[17] 設計了低氧敏感崩解型白蛋白納米粒。利用偶氮苯衍生物在缺氧條件及各種還原酶作用下會還原成苯胺衍生物的性質，通過偶氮苯基團交聯光敏劑CE6 結合的HSA 復合物（HC）和奧沙利鉑前藥結合的HSA 復合物（HO）。該納米粒在血液循環中具備較好的穩定性，粒徑約為130 nm，該大小的納米粒可以較好地靶向**組織。在到達**部位后，低氧條件使納米粒中的偶氮苯基團斷裂，納米粒崩解成小于10 nm 的含藥復合物。然后含藥復合物滲透**組織，進一步發揮療效。

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