銅是一種必需的微量元素，作為眾多酶、蛋白的核心組成成分，參與機體如突觸傳遞、氧氣轉運等多種生命活動。銅對**的發生、發展、轉移、復發等過程，更是不可或缺。由于銅離子本身是一種重要的生理元素，而目前大部分銅配體**采取全身給藥方式，不加甄選地實現全身銅耗竭，因此不可避免地出現了一些副作用，如紅斑、視神經炎、嘔吐和白細胞減少等。因此有必要開發智能遞藥系統，將銅配體**靶向遞送到**部位，特異性螯合**處銅離子，降低**新生血管生成趨勢，達到減緩**演進或聯合其他**協同**的目的。

有課題組構建了一種基于兩親性聚多肽的**靶向膠束系統，可共負載三陰性****（TNBC）一線用藥阿霉素（DOX）和一種可特異識別銅離子的螯合劑X，并通過cRGD介導靶向至TNBC**新生血管處。

一旦螯合劑X成功負載銅離子，還可發出近紅外熒光，達到診療一體化目的。**后發現**銅離子含量大幅降低，新生血管含量降低，與DOX聯用，達到良好的聯合**效果，并且系統毒性降低。

圖1. 共遞送銅離子螯合劑和化療**的抗**診療策略。（A）銅離子識別前后螯合劑X的“OFF-to-ON”過程；（B）基于兩親性聚多肽的**靶向膠束系統，可共負載DOX和螯合劑X；（C）該膠束系統的**靶向遞送過程及**診療機理

合成了兩親性三嵌段聚氨基酸類高分子材料（聚乙二醇-聚賴氨酸-聚苯丙氨酸），并利用可靶向**新生血管和**細胞的cRGD作為靶向功能基團介導，構建了TNBC靶向交聯聚合物膠束遞藥系統，用于**共遞送DOX和螯合劑X，并可利用小動物活體成像儀與光聲成像系統，在體無創、即時觀察銅離子的體內螯合行為。

圖2.（A）利用共聚焦顯微鏡觀測靶向膠束的入胞過程；（B）利用光聲成像系統即時觀測瘤內銅離子識別螯合過程；（C）利用光聲成像系統對瘤內銅離子識別進行半定量；（D）利用小動物活體成像系統觀測離體器官銅離子識別現象；（E）利用小動物活體成像系統觀測活體分布及銅離子識別現象。

在銅螯合劑X存在下，對于三陰性****MDA-MB-231細胞，DOX的IC50值可降低52倍，而在荷三陰性****小鼠上同時發現，靶向遞送DOX與螯合劑X，無論在**體積、重量上，都實現了很好的效果。

圖3.（A）MD-MBA-231細胞上利用MTT法檢測在螯合劑X存在下DOX的細胞毒性（螯合劑X濃度固定為6 pmol/L）；在荷瘤鼠上對不同制劑組進行藥效評價，包括（B）**體積；（C）離體瘤重；（D）**圖片與（E）體重變化趨勢；（F）原位TUNEL檢測各制劑組**后**切片新生血管含量（藍色：DAPI標記細胞核；紅色：CD31標記新生血管）

螯合劑可降低上皮細胞的遷移與成管能力。在荷瘤鼠上靶向遞送螯合劑X可實現新生血管含量大幅降低，血氧含量大幅降低。同時與對照組相比，靶向遞送螯合劑可使**內銅元素含量降至11%。最后，研究者評價了各制劑組的生理毒性，發現靶向遞送DOX與螯合劑X，會對主要臟器產生有限的系統毒性。

利用生物相容性兩親性多肽自組裝成靶向功能膠束，用于共載DOX與銅螯合劑，同時可即時報告體內銅螯合行為，初步實現診療一體化，為智能**開發、****投遞和臨床****提供了新策略。

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zzj 2021.3.22