葉酸修飾的多壁碳納米管遞藥體系的制備（MWCNTs-CHI-FA）

  葉酸受體(FR)介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)的研究日趨成熟。葉酸受體可以通過介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞作用將葉酸(FA)或葉酸-偶聯(lián)物由細(xì)胞外轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。葉酸受體在許多**細(xì)胞中過度表達,而在正常的器官中很少表達,甚至不表達。通過給藥系統(tǒng)的葉酸與**細(xì)胞表面高表達的葉酸受體的特異性結(jié)合,可以實現(xiàn)葉酸結(jié)合物的靶向傳遞,從而減少**對正常細(xì)胞的損害。同時,大大提高**在**細(xì)胞內(nèi)的濃度,增強**殺死**細(xì)胞的功效﹐并****耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生。

  為此,先對多壁碳納米管(MWCNTs)進行酸化改性,進而制備出表面經(jīng)殼聚糖葉酸(CHI-FA)修飾的多壁碳納米管(MWCNT:-CHI-FA)復(fù)合納米材料,并以阿霉素(DOX)作為模型**,對該納米遞藥體系的生物活性進行了研究。

實驗方法

1.多壁碳納米管的酸化

2.葉酸活化酯(NHS-FA)的合成

3.CHI-FA偶聯(lián)物的合成

4.MWCNTs-CHI-FA的合成

5.MWCNTs-CHI-FA裝載阿霉素遞藥體系的制備

6.MWCNTs-CHI-FA的載藥性能測定

7.MWCNTs-CHI-FA的細(xì)胞攝取測定

8.體外MTT細(xì)胞增殖測定

透射電鏡分析

  由圖1可知﹐酸化MWCNTs內(nèi)徑約為6 nm，且無明顯的納米管團聚現(xiàn)象(圖1a),這表明殘余的金屬粒子以及無定形碳等雜質(zhì)在酸化過程中被**除去;在包覆了CHI-FA偶聯(lián)物以后﹐MWCNTs 外層明顯增厚,管徑約為26 nm,內(nèi)部的中空管狀結(jié)構(gòu)依舊清晰可見(圖1b)。這表明CHI-FA 已成功修飾到了MWCNTs表面。

圖1酸化MWCNTs(a ) . MWCNTs CHI-FA( b,c,d)的透射電鏡照片

  進一步對制備MWCNTs-CHI-FA時各組分的配比進行了優(yōu)化,發(fā)現(xiàn)在MWCNTs : CHI : FA(質(zhì)量比,下同)為 1：1.8：4 時,所得MWCNTs-CHI-FA分散性良好,MWCNTs 外壁被均勻包覆,無明顯的葉酸分子殘留和殼聚糖團聚現(xiàn)象(圖3c);而 MWCNTs: CHI : FA 為1： 24 ：14 時,有大量葉酸殘留,在MWCNTs表面形成不規(guī)則分布(圖1d)。

MWCNTs CHI-FA的細(xì)胞攝取

  將載藥后的MWCNTs-CHI-FA復(fù)合體系與He-La細(xì)胞共同孵化24 h后,通過倒置熒光顯微鏡進行觀測﹐結(jié)果見圖2。

圖2 DOX-MWCNTs CHI-FA 與HeLa細(xì)胞孵化24h后倒置熒光顯微照片

  由圖2可知﹐孵化24 h后 DOX已經(jīng)完全進入細(xì)胞核,呈現(xiàn)明亮的紅色(圖2b中的白點)。

  通過酸化以改善多壁碳納米管的水溶性及反應(yīng)活性﹐合成了生物相容性良好且具有靶向遞藥功能的MWCNTs-CHI-FA復(fù)合納米材料﹐以阿霉素為模型藥進行裝載,發(fā)現(xiàn)該遞藥體系對葉酸受體表達較高的HeLa**細(xì)胞具有良好的體外**活性。為進一步研發(fā)碳納米管載藥體系提供了有價值的實驗基礎(chǔ)。

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