可控氘標記對研究N-烷基類藥物的代謝動力學、新藥發展的意義

利于半導體光生電子-空穴氧化還原中心協同激活氘標記的水和醇，并以此為綠色、安全的組合型“烷基化”試劑，實現了胺類藥物相關分子溫和、可控的N-位氘代烷基化反應。得益于水和醇協同激活機制，通過調節同位素標記水和烷基醇的組合模式，實現了藥物N-烷基位點氘原子個數**控制，從而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和  -13CH3等多種同位素標記N-烷基類藥物。該策略具有條件溫和、產率高（高達96%）、氘代率高（多數>95%），易規模化制備，官能團廣譜兼容且同位素標記可控等特性。

穩定同位素標記在合成化學，質譜分析和生命科學等領域都具有重要的用途。對于穩定同位素氘標記**而言，由于C-D鍵相比于C-H鍵更加穩定，氘代**在生物體內由代謝酶，如細胞色素P450(CYP) 、單胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代謝過程可能會大幅減慢或者中止，影響**吸收、分布、代謝、排泄等特性，從而帶來許多臨床益處，例如延長**半衰期、降低代謝負擔、減低藥物副作用等。

目前，市場上超50%的暢銷藥中含有N-烷基結構，因此實現N-烷基位點藥物、可控氘標記對研究N-烷基類的藥物代謝動力學、新藥發展等具有重要意義。

目胺類化合物N-位引入氘甲基的傳統方法主要依賴于使用劇毒的CD3I或條件苛刻的N-CO2R/LiAlD4還原法。上述兩類氘代試劑價格昂貴、運輸和存儲的危險性很高、使用過程中氘標記個數無法控制等。因此，急需發展綠色、溫和、可控的氘標記策略制備N-烷基類氘代**。

水分解制氫技術日趨成熟，但與傳統化石能源制氫技術相比成本尚不具備優勢。發展水分解制氫與原位用氫技術，提高輸出端產品附加值是解決上述問題的思路之一。近年，蘇陳良教授課題組聚焦光（電）催化水分解技術催化調控與應用研究，基于水分解技術提出并實現了以重水為氘源的轉移氘化反應，制備了一系列高附加值化學品及醫藥活性分子:如基于重水裂解技術的碳鹵鍵光催化可控氘代（Nat. Commun.，2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386）、高晶度碳化氮光催化烯烴、炔烴高選擇性氘代（Adv. Sci. 2019, 1801403）、電化學窗口指導的電催化惰性碳溴鍵選擇性氘代（Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016）等。基于上述基礎，針對N-烷基類氘代**可控制備瓶頸問題，以具有合適氧化還原窗口（對比SCE約+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮為半導體光催化材料，利用光生空穴的強氧化能力氧化醇（或氘標記醇）使生成醛，并與胺縮合轉化為亞胺中間體，利用光生電子還原質子提供還原氫[H]/[D]（被助催化劑鈀所穩定）用于還原亞胺，制得氘標記的N-烷基類化學品和**。通過調節氘代水和烷基醇的組合實現了在胺類化合物N-位點可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3官能團，從而**合成穩定同位素標記可控的N-烷基**。

圖一：**氘標記N-烷基類**；b）以氘標記甲醇和水為“組合型甲基化試劑”的半導體光催化機理；3）伯胺、仲胺N-甲基化產物氘標記個數**控制策略。

利用傳統方法，目前已有多款N-烷基氘代**開發出來，部分已經進入臨床階段（圖1a）。基于光催化水分解技術，在此提出以氘標記水和甲醇為新型組合型烷基化試劑，從而替代氘烷基化試劑，并實現氘標記個數**控制（圖1b）。以對甲基苯胺和二苯胺為例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式進行組合時，可實現伯胺二烷基化產物、仲胺烷基化產物氘標記個數**控制（**引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），實驗結果也驗證了圖1b提出的催化機制。

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