全稱：靶向蛋白降解嵌合體，又名PROTACPROTAC 全稱為proteolysis-targeting chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一種雜合雙功能小分子化合物，結構中含有兩種不同配體，一個是泛素連接酶 E3 配體，另一個是與細胞中目標靶蛋白結合的配體，兩個配體之間通過 linker 相連，從而形成 “ 三體 ” 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。

背景：

靶向蛋白質降解（TPD）是一種新興的治療方法，因其在治療上可以調節傳統小分子難以靶向的蛋白質而備受關注。蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是利用細胞內天然的蛋白降解體系——泛素蛋白酶系統（UPS）實現目標蛋白（POI）的靶向降解。PROTAC是異雙功能的小分子，其一端靶向POI，一端招募E3泛素連接酶形成啞鈴型結構的三元復合物，POI被打上泛素標簽，進而被蛋白酶體識別降解。

本質：

PROTAC 是一種雜合雙功能小分子化合物，結構中含有兩種不同配體，一個是泛素連接酶 E3 配體，另一個是與細胞中目標靶蛋白結合的配體，兩個配體之間通過 Linker 相連，從而形成“三體”聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。然后通過 E3 連接酶給靶蛋白加上泛素化標簽，啟動細胞內強大的泛素化水解過程，通過泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白。

釋義：一種異雙功能分子，由兩個配體通過Linker連接而成，其中一個配體可以結合目標蛋白，另一個配體可以靶向E3連接酶。PROTACs通過將目標靶蛋白和細胞內的 E3 泛素連接酶的距離拉近，利用“泛素-蛋白酶體”途徑特異性的降解靶蛋白。PROTACs能夠改善“不可成藥”靶點的成藥性。

PROTAC（蛋白質降解靶向嵌合分子）是設計用于選擇性降解細胞內目標蛋白質的異雙功能分子。它們通過招募E3泛素連接酶到目標蛋白質上，導致泛素化并隨后被蛋白酶體降解。這個過程與傳統的小分子抑制劑不同，后者通常會阻斷目標蛋白質的活性而不導致其降解。

PROTAC的結構通常包括三個關鍵部分：

作用頭: PROTAC的一部分，與目標蛋白質結合。這可以是一個小分子或肽，與目標蛋白質相互作用。

連接體: 將作用頭連接到E3連接酶配體的部分。連接體的長度和組成可以影響PROTAC的效率和選擇性。

E3連接酶配體: 結合到E3泛素連接酶，將其招募到目標蛋白質上進行泛素化。

當PROTAC分子同時結合目標蛋白質和E3連接酶時，會形成一個三元復合物。這個復合物促進了泛素分子從E2泛素連接酶轉移到目標蛋白質上，標記其為蛋白酶體降解。

PROTAC技術相對于傳統抑制劑具有幾個優點：

增加的選擇性: PROTAC可以設計為針對特定蛋白質，減少非靶向效應。

可能需要較低劑量: 因為PROTAC可以降解目標蛋白質，所以可能以較低劑量發揮作用，相比傳統抑制劑。

能夠靶向“不可藥物化”蛋白質: PROTAC可以靶向傳統小分子方法難以抑制的蛋白質。

PROTAC已經顯示出作為治療多種疾病的新型方法的潛力，包括癌癥和神經退行性疾病。這個領域的研究正在進行中，致力于改善PROTAC分子的選擇性、效力和藥代動力學特性。

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