對于晚期肝病和肝**患者，原位肝移植（OLT）仍然是的方法。然而，以炎癥級聯反應和肝細胞凋亡為特征的肝臟缺血/再灌注損傷（IRI）是一個不可避免的問題，這造成接受者早期肝衰竭并導致高發病率和死亡率的危險因素。隨著供體器官的嚴重短缺成為移植中具挑戰性的問題，如何減輕肝臟IRI的問題在全世界引起越來越多的關注。盡管在減輕這種病理損傷方面取得了一些進展，但目前仍然不適合臨床轉化應用。間充質干細胞（MSCs）具有調節免疫反應性和促進再生的能力，在動物研究和臨床研究中已被確認為炎癥相關疾病的有前途的療法。在該團隊先前的研究中，還揭示了間充質干細胞對預防肝臟IRI的有益作用。近期，越來越多的證據表明，MSC的生物學功能主要取決于它們分泌的細胞外小泡（EV），它們通過內部蛋白質、microRNA和lncRNA發揮細胞微通信和生物信息運輸的重要作用。MSC-EV具有以下優勢：MSC-EV避免了致瘤性、肺栓塞和免疫反應的風險，并促進了移植和儲存，具有潛在的臨床應用價值，或可取代MSC。近期的研究表明，MSC-EVs可以模仿MSC調節多種免疫細胞（包括T細胞、B細胞、巨噬細胞和NK細胞）活性的能力。該團隊以前的研究還表明，與MSC相似，MSC-EV可以通過嗜中性粒細胞的炎癥反應并將MnSOD傳遞到肝細胞中來減輕氧化應激，從而改善肝臟IRI，這表明MSC-EV可以作為肝臟IRI的一種新的潛在方法。但是，仍然需要充分闡明這些現象的潛在機制。先前的研究表明，CD4+T細胞在引發針對IRI的肝臟炎癥反應中起關鍵作用。再灌注后，抗原特異性CD4+T細胞明顯在缺血后組織中增殖、浸潤和聚集。活化的CD4+T細胞高表達CD154（CD40-配體），可進一步刺激免疫反應并通過CD40/CD154相互作用增加血小板，加重肝細胞損傷。CD154是一種32–39 kDa的細胞表面蛋白，是壞死因子（TNF）超家族的成員。在正常情況下，CD154的基礎表達較低。由于CD4+T細胞活化，大量CD154不斷合成并在細胞表面表達，與B細胞、NK細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞上的CD40結合，并激活下游轉錄因子以誘導細胞因子的產生。此外，CD154也是一種短暫的蛋白質，可在短時間內降解。因此，早期控制肝內CD4+T細胞CD154表達的方法對于改善IRI并降低OLT期間的并發癥和死亡率是必要的。研究人員假設MSC-EVs通過下調肝內CD4+T細胞上的CD154表達來發揮保肝作用。在進一步的機理研究中，MSC-EVs中含有TCP1亞基2（CCT2）的伴侶蛋白轉移到CD4+T細胞中，該細胞調節鈣內流/NFAT1信號通路并影響CD154的合成和表達。在體內和體外研究中使用了MSC-EV和CCT2敲除的MSC-EV，以檢驗該的假設。該研究報道了臍帶來源的MSC（UC-MSC）通過其分泌的EV改善了小鼠的肝臟IRI。還可以看到，UC-MSC-EVs在再灌注6小時后主要集中在肝臟中。UC-MSC-EVs可以**調節肝內CD4+T細胞CD154的膜表達（這是肝臟炎癥反應的開始，并可能加重肝臟IRI）。機制上，進行了蛋白質質譜分析，結果表明，含有TCP1亞基2（CCT2）的伴侶蛋白富含在UC-MSC-EVs，從而調節鈣通道影響Ca2+流入并CD4+T細胞中CD154的合成。總之，這些結果突出了UC-MSC-EV在減緩肝臟IRI中的潛力。這一發現表明，來自UC-MSC-EVs的CCT2可以通過Ca2+-calcineurin-NFAT1信號通路調節肝臟IRI期間肝內CD4+T細胞的CD154表達。 作用模式圖參考文獻：Extracellular Vesicles Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Protect Liver Ischemia/Reperfusion Injury by Reducing CD154 Expression on CD4+ T Cells via CCT2.Advanced Science10.1002/advs.201903746
齊岳微信公眾號
官方微信
庫存查詢