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PEG化蛋白藥物,PEG化小分子藥物,?PEG化肽鏈型化合物定制合成
發布時間:2023-03-23     作者:zhn   分享到:

PEG化蛋白藥物(PEGylated protein drugs)

PEG化蛋白藥物的修飾途徑主要包括氨基修飾(包括N端氨基的酰基化修飾、賴氨酸側鏈氨基的酰基化修飾、N端氨基的烷基化修飾)、羧基修飾、巰基修飾等。國內外PEG化蛋白藥物的研究主要集中在腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、干擾素、粒細胞集落刺激因子、白細胞介素等方面。

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PEG化肽鏈型化合物(PEGylated peptide-based compounds)

多肽一般血漿半衰期短、口服生物利用度較低,這是由于體內存在大量的肽酶及其排泄機制,使肽失活、清除。這種不穩定性使得身體能夠快速調節激素水平以維持體內平衡,但對許多**研發來說很不利。另外口服多肽的生物利用度低是由于口腔中消化酶可以分解攝入蛋白質的酰胺鍵,也能**地切斷肽激素的相同鍵,同時肽的高極性和大分子量也嚴重限制了腸通透性。用PEG對肽進行化學修飾,可以提高肽的多種理化性能和藥代動力學性能,且制造成本增加**。PEG修飾對肽藥代動力學的影響具有潛在有益的生物分布變化,包括避免網狀內皮系統(Reticuloendothelial System ,RES)清除,降低免疫原性,減少酶解和腎濾過損失。這些效應可以**增加肽在體內的半衰期,間接改善生物利用度,但不會對肽與配體的結合和活性產生不利影響。PEG化肽鏈型化合物,如溝降鈣素、表皮生長因子,相比于母藥,其半衰期長,生物活性高。特別是在PEG的定點修飾中,肽化合物比蛋白質更容易獲得。在多肽化合物的PEG化研究中常見應用的是mPEG。


PEG化小分子藥物(PEGylated small molecule drugs)

目前許多小分子,尤其是抗**藥物,可以采用PEG化技術進行修飾。PEG負載的小分子可以將其許多優良性質轉移到偶聯物上,使聚合物具有良好的生物相容性。不僅可以改善其溶解性和生物分布,還可以通過改變藥物對酶和重要器官的暴露程度來減少其代謝和毒性。許多抗**藥物都是通過高分子量PEG修飾來實現對**組織的靶向給藥。伊立替康、喜樹堿、多柔比星、紫杉醇等小分子抗**藥經PEG 修飾制備成前藥,其溶解性、體內循環半衰期、不良反應等均得到較大改善,同時具有明顯的增強滲透和滯留效應,對**組織的靶向作用也有所提高。


盡管PEG化的蛋白質和多肽取得了**的成功,但PEG化小分子藥物的開發進展有限。這可能是由于天然藥物生物活性的喪失、化學偶聯和純化困難以及不良反應等問題。如PEG化喜樹堿[21],Enzon制藥公司已于2005年依據2b期臨床試驗的數據,宣布停止進一步開發此藥物。臨床試驗結果顯示,與商業配方相比,該結合物具有高度耐受性,毒性**降低。然而,該結合物在體內的快速水解導致了與天然藥物平行的毒性,導致該結合物的藥物開發失敗。


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