聯烯基苯甲酸化合物的合成方法

聯烯結構廣泛存在于天然產物分子中，由于具有獨特的結構和多個反應位點，還可作為有用的合成模塊。因此，發展合成官能化的聯烯類化合物的方法至關重要，特別是多官能化聯烯基羧酸的合成。2,3-聯烯基羧酸常見的合成方法是2,3-聯烯基羧酸酯的水解，合成步驟較為繁瑣，還存在形成聯烯基羧酸和3-炔基羧酸選擇性的問題（圖1a）。

聯烯基甲醇氧化也可以合成聯烯基羧酸，但**的例子是通過微生物轉化實現的（圖1b）。在水的存在下，炔丙基類化合物可在Pd或Ni催化劑的作用下與CO發生羧化反應合成聯烯基羧酸（圖1c），2-炔基溴或聯烯基金屬試劑也可與CO2發生羧化反應完成這一過程（圖1d）。除此之外，鄰甲氧基羰基苯乙炔與多聚甲醛可發生Crabbé同系化合成2-丙二烯基苯甲酸甲酯，經水解得到相應的2-丙二烯基苯甲酸（圖1e），但其局限性在于反應條件比較苛刻，還要使用有毒的CO或化學計量的還原劑，且底物適用范圍有限。C-H鍵活化具有原子經濟性和步驟經濟性，在合成化學中具有重要的應用。通過C-H鍵活化的方式合成聯烯類化合物無疑是一種理想的合成策略。

Ru(II)催化芳基羧酸與乙酸炔丙基酯發生直接的C-H鍵丙二烯基化合成聯烯基苯甲酸的方法（圖1f）。反應以手性的乙酸炔丙基酯作為原料，通過手性轉移策略實現了高對映選擇性聯烯基羧酸的合成。

在[Ru(p-cymene)Cl2]2和NaOAc的存在下，以甲苯作為溶劑，苯甲酸1a和乙酸炔丙基酯2a作為模型底物對反應條件進行了探究，單聯烯基化產物3aa的收率為7%，同時可回收67%的2a（圖2，entry 1）。

隨后考察了不同溶劑對反應結果的影響，該反應在二氧六環、DCE、CH3CN、THF中都能進行，甚至在水中也可以進行，但在水中得到了單聯烯基化產物3aa和雙聯烯基化產物4aa的混合物，產率很低。反應在MeOH中進行可大大提高收率：單聯烯基化產物3aa的收率為36%，雙聯烯基化產物4aa的收率為16%。

接下來，還嘗試加入一系列的添加劑，如圖2所示，當使用K2CO3作為添加劑時，3aa和4aa的總收率為64%。反應在EtOH中進行可提高總收率，但3aa/4aa的選擇性較低。當使用2.6當量的苯甲酸作為添加劑時，反應的收率較高，選擇性為58/14。反應在空氣中進行幾乎不受影響。

圖2. 苯甲酸1a鄰位聯烯基化反應的條件優化。

進一步研究了苯甲酸1a與幾種炔丙基醇衍生物的反應情況，考察離去基團效應，發現OAc是較好的離去基團（圖3）。

圖3. 離去基團效應。

在優化的反應條件下，以1.0 mmol量級對底物的適用范圍進行了考察（圖4和圖5）。苯甲酸1a單聯烯基化產物3aa的產率為55%，雙聯烯基化產物4aa的產率為10%。在標準條件下，4-溴苯甲酸1n能順利轉化為單聯烯基化產物3na（45%）和雙聯烯基化產物4na （26%）。

圖4. 單聯烯基化反應和雙聯烯基化反應。

對于鄰位單取代的苯甲酸，鹵原子（包括氟、氯、溴和碘）、CF3和OCF3等吸電子基團均具有良好的兼容性（圖5）。3ba的結構還通過X射線單晶衍射得以證實。給電子基團如甲氧基、苯氧基取代的苯甲酸均可得到聯烯基化的產物。2,3-二氯苯甲酸（3ja）、2-甲基-3-硝基苯甲酸（3kf和3kg）和2-氯-4-溴苯甲酸（3lf）也能發生聯烯基化，產率中等到良好。β-萘甲酸具有多個C-H鍵活性位點，參與反應得到3-聯烯基化產物3ma和3me。還對乙酸炔丙基酯的底物適用范圍進行了研究，也能順利得到相應的產物。

齊岳生物供應產品列表：

CAS 名稱

3574-96-7 2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑

1019-85-8 2-(4-氯苯基)苯并咪唑

13275-42-8 2-(2-bromophenyl)-1H-1,3-benzodiazole

621-72-7 地巴唑

100622-41-1 2-(4-Bromobenzyl)-1H-benzimidazole

615-15-6 2-甲基苯并咪唑

5851-44-5 2-butyl-1H-benzimidazole

6528-83-2 2-(3-methylphenyl)-1H-benzimidazole

2963-64-6 2-鄰甲苯-1H-苯并咪唑

1137-67-3 2-(3-吡啶基)苯并咪唑

324-27-6 2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑

2622-74-4 2-(4-溴苯基)苯并咪唑

2562-71-2 2-(p-N,N-二甲基氨基苯基)-1H-苯并咪唑

456-27-9 對硝基苯四氟硼酸重氮鹽

71082-35-4 8-fluoro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

63785-34-2 (2Z)-2,3-bis(4-methoxyphenyl)prop-2-enenitrile

71082-54-7 8-氯喹啉-3-羧酸

71082-53-6 8-fluoro-quinoline-3-carboxylic acid

6443-74-9 p-methoxy-?±-p-methoxyphenylcinnamonitrile

179617-67-5 (E)-7-methyl-5-nonenoic acid

72035-46-2 2,3-bis(4-methoxyphenyl)propanenitrile

1428-67-7 2,3-雙(4-羥苯基)丙腈

41653-89-8 7-甲基壬酸

51632-29-2 3-苯氧基苯乙腈

25263-44-9 3-羥基苯乙腈

18899-20-2 hexadec-8-ene

4382-75-6 methoxymethyl formate

18713-58-1 1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-1-酮

66753-10-4 DECARBOXYFENVALERATE

57674-17-6 3-sec-butyl-2-chloropyrazine

555-60-2 羰基氰酯-3-氯苯基腙

32114-60-6 2-methoxy-m-phenylenediamine

18633-25-5 三癸基環氧乙烷

24683-00-9 2-甲氧基-3-異丁基吡嗪

4533-95-3 2-氯-5-硝基苯磺酰氯

42843-94-7 2-(乙氧基羰基)乙基三苯基溴化膦

17857-14-6 (3-丙羧基)三苯基溴化膦

51114-94-4 2-(羧乙基)三苯基溴化膦

22884-31-7 五亞甲基雙(三苯基溴化膦)

1519-45-5 亞乙基二(溴化三苯基膦)

15546-42-6 四亞甲基雙(三苯基溴化磷)

7333-67-7 三亞甲基雙(三苯基溴化膦)

13079-20-4 2-氨基-4-甲基戊酰胺

90830-42-5 (3Z)-2-propylpent-3-enoic acid

1922121-95-6 2-(4-二苯并呋喃)咔唑

84877-66-7 (4'-cyanobenzyl)-4-cyanobenzoate

19879-84-6 1-硫代-b-D-葡萄糖四乙酸酯

3160-40-5 4-氯苯亞甲基丙酮

882-59-7 1,1-二苯基環氧乙烷

17078-28-3 4-(二甲氨基)苯乙酸

56525-63-4 4-甲基-3-氯苯甲酸甲酯

6000-00-6 4-溴-2-丁烯酸甲酯

4251-65-4 (4-氯苯基)乙醛

100-80-1 間乙烯基甲苯

13319-71-6 2-溴-6-甲基苯酚

17332-11-5 2-溴-4-甲氧基苯酚

59382-59-1 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯

86-76-0 2-溴二苯并呋喃

85858-95-3 1,2,3,4-四氫-7-甲氧基-1-萘甲酸

96801-55-7 1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine

2127109-84-4

880813-42-3

186268-78-0 GPI-1485 L

143703-25-7 ，CE3F4

293762-45-5

1802997-81-4

7399-68-0

1026680-07-8 LB100

25515-46-2 :2',4,4',6'-TETRAHYDROXYCHALCONE;1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propene-1-one;Naringenin chalcon

128041-09-8 2,6-二氯-4-乙酰基苯基磷酸

1600535-89-4 7-methyl-2-phenylquinazoline

1399327-71-9 6-fluoro-2-phenylquinazoline

1353000-32-4 2-(2-chlorophenyl)quinazoline

144163-65-5 3-（2-噻唑基）丙酸

64107-60-4 ethyl 3-(2-thiazolyl)propionate

10160-24-4 7-溴-1-庚醇

上述產品齊岳生物均可供應，僅用于科研！

wyf 05.27