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一種基于環糊精-他汀類藥物自組裝的核-殼結構復合藥物介紹

發布時間：2021-03-03 作者：axc 分享到：

環糊精是一類環狀寡糖，可以在內部疏水腔中容納疏水小分子并形成包合物，進一步自組裝成納米顆粒，依據主客體分子的親和力，通過改變條件實現客體分子的轉換。

為進一步提升他汀類藥物的藥物功效，我們在本文中同時利用環糊精和他汀類藥物的抗動脈粥樣硬化作用，報道了一種基于環糊精-他汀類藥物自組裝的核-殼結構復合**，其核由甲基-β-環糊精（環糊精）和辛伐他汀（statins）的包合物組成，殼層由磷脂組成（圖1）。該設計基于主客體的親和力驅動，環糊精內部的藥物可與膽固醇進行交換，以實現利用富含膽固醇的微環境進行靶向藥物輸送并清除膽固醇。該納米粒子（CSNP）的兩種藥物組分的協同藥物作用可以增強針對斑塊的藥物遞送作用。

藥物對CSNP納米粒子的制備進行優化篩選。當環糊精與他汀或膽固醇混合時，在水溶液中形成環糊精-他汀或環糊精-膽固醇復合物，并且它們的水合粒徑隨著環糊精與他汀或膽固醇的摩爾比的增加而減小。在所有后續實驗中，作者采用環糊精與他汀或膽固醇的摩爾比為6：1，此條件下可形成亞微米級大小的復合物，并可以通過尺寸排阻柱洗脫，純化分離未結合的原料。隨后，作者通過競爭性結合實驗證明：相比環糊精-他汀，膽固醇和環糊精的結合更加緊密。將環糊精-他汀復合物，與膽固醇充分孵育，可觀察到體系包封藥物由他汀轉換為膽固醇的過程。

隨后，將環糊精-他汀復合物制成脂質體制劑，使其成為穩定的納米粒子，以期延長血液循環，并能地遞送至靶組織。為了優化這一脂質體涂層，使其更快速地實現膜內環糊精-他汀復合物和膜外膽固醇的分子交換，作者采用了DOPC（相變溫度為-16.5℃）和HSPC（相變溫度為52.5℃）兩種磷脂分子建立脂質體模型。結果表明，在37℃下，DOPC脂質體中的環糊精對膽固醇晶體（CC）有著更為**的溶解作用。這表明CC可以破壞37℃下的DOPC的脂質體膜的液晶結構，即脂質體膜的存在可以允許內外部進行分子交換反應。這一部分實驗**采用由DOPC和DSPE-PEG以摩爾比為95：5組成的脂質雙層來包覆環糊精-他汀復合物，通過納米多孔（100 nm）膜擠出進行均質化，得到CSNP納米顆粒制劑。

接下來，作者研究了CSNP是否可以在體外結合并溶解膽固醇晶體。共聚焦顯微鏡觀察顯示CSNP在37℃下5分鐘內與CC相互作用。在37℃處理后24小時，6.5 mg CSNP可以溶解約0.2 mg膽固醇晶體。進一步，作者驗證了CSNP可以進入巨噬細胞并溶解細胞內膽固醇晶體（圖2）。此外，CSNP可通過釋放的他汀類藥物地降低活化巨噬細胞的促炎狀態，環糊精成分可膽固醇介導的炎性體活化。

體內實驗表明，CSNP的半衰期達到9 h，高于小分子環糊精（39 min）。作者使用了左頸動脈結扎的ApoE-/-小鼠的模型，（小鼠左頸動脈（LCA）中形成動脈粥樣硬化），尾靜脈注射后發現，CSNP可以通過破壞動脈粥樣硬化斑塊的內皮細胞進行被動靶向，從而地靶向動脈粥樣硬化斑塊，并降低膽固醇和巨噬細胞的斑塊含量，從而協同地預防動脈粥樣硬化和使已建立的斑塊消退。（圖3-4）。