多數(shù)蛋白質(zhì)類藥物、多肽類藥物以及化學(xué)藥物在發(fā)揮其作用時(shí)，將活化的聚乙二醇通過化學(xué)方法連接到蛋白質(zhì)、多肽、小分子藥物及脂質(zhì)體上，即進(jìn)行藥物分子的PEG化，便可藥物提高藥物分子的生物半衰期并降低其*副作用。

當(dāng)聚乙二醇偶聯(lián)到藥物分子表面時(shí)，便將其優(yōu)良性質(zhì)賦予修飾后的藥物分子，改變他們?cè)谒芤褐械纳锓峙湫袨橐约叭芙舛龋⒃谄渌揎椀?/span>藥物分子周圍產(chǎn)生屏障，降低藥物分子的酶解，避免在腎臟的代謝中被很快消除，并使藥物分子被免疫細(xì)胞所識(shí)別。

因此經(jīng)過PEG修飾的蛋白質(zhì)藥物與未經(jīng)修飾的蛋白質(zhì)藥物相比總結(jié)優(yōu)勢(shì)如下：

(1) 更強(qiáng)的生物活性；

(2) 脂質(zhì)體對(duì)藥物有更強(qiáng)的被動(dòng)靶向作用；

(3) 更長(zhǎng)的半衰期

(4) 較低的藥物大血藥濃度；

(5) 血藥濃度波動(dòng)較小；

(6) 較少的酶降解作用；

(7) 較少的免疫原性及抗原性；

(8) 較小的*性；

(9) 更好的溶解性

(10) 用藥頻率減少；

(11)提高病人的依從性，提高生活質(zhì)量，降低藥物費(fèi)用。

經(jīng)過幾十年的研究，已有很多聚乙二醇修飾小分子藥物進(jìn)入臨床研究狀態(tài)。聚乙二醇修飾小分子藥物的應(yīng)用較為廣泛，其中**具**性的是紫杉醇類和喜樹堿類。研究較多的還有各類常用的結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的抗****及較少的幾種非抗****。

1.PEG聚乙二醇修飾吉西他濱（Gemcitabine）

方法：以聚乙二醇作為連接臂，將吉西他濱和葉酸偶聯(lián)起來，以提高藥物的靶向性。他們以一端為氨基一端為羧基的聚乙二醇為原料，葉酸的羧基與聚乙二醇的氨基偶聯(lián)后得到葉酸一聚乙二醇偶聯(lián)物，該物質(zhì)與吉西他濱偶聯(lián)。

結(jié)果：該目標(biāo)物在不同pH值緩沖液及血漿中的穩(wěn)定良好，且藥動(dòng)學(xué)研究表明，偶聯(lián)物的清除降低，半衰期明顯延長(zhǎng)，生物利用度明顯提高。

2.PEG聚乙二醇修飾表柔比星（Epirubicin）

齊岳生物研究了表柔比星的聚乙二醇修飾。一氧化氮可以提高表柔比星的活性，將表柔比星和一氧化氮釋放因子連接起來以達(dá)到增加藥效、提高生物利用度的目的。

方法：該實(shí)驗(yàn)以一端為羧基、一端為羥基的聚乙二醇為原料。先將聚乙二醇基活化后與表柔比星偶聯(lián)，然后活化聚乙二醇的羧基端與氨基酸反復(fù)多次偶聯(lián)，**后利用氨基酸暴露的羧基與一氧化氮釋放因子偶聯(lián)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

結(jié)果：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，其抗**活性明顯高于未修飾的表柔比星。

3.PEG聚乙二醇修飾喜樹堿

方法：將分子量為3400的聚乙二醇通過各種類型的連接與喜樹堿的2位羥基偶聯(lián)，并考察了其在不同pH值磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性。

結(jié)果：結(jié)果表明偶聯(lián)物有一定的細(xì)胞*作用，但IC值高于游離的喜樹堿。但從藥代動(dòng)力學(xué)角度，考慮到緩釋作用，綜合的IC值高于游離喜樹堿的。在雄性FISHE小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)不同給藥時(shí)間的小鼠腦組織進(jìn)行取材，通過免疫組化分析方法，證明了偶聯(lián)物在大腦中蓄積的濃度遠(yuǎn)低于游離喜樹堿，但可以存在較長(zhǎng)時(shí)間。表明偶聯(lián)物在體內(nèi)可以達(dá)到緩釋的效果 。

4.PEG聚乙二醇修飾PEG-伊立替康 (NKTR-102)

NKTR-102是將4支鏈的PEG偶聯(lián)到伊利替康的羥基上，且伊利替康的活性代謝產(chǎn)物是活性抗**劑SN-38。該偶聯(lián)物在小鼠血漿中的半衰期為15d，而伊利替康只有4h，相比之下提高明顯。

5.PEG聚乙二醇修飾納洛酮 (NKTR-118)

方法：PEG一納諾酮利用小分子偶聯(lián)技術(shù)，將為分子量為340的支鏈PEG與納洛酮偶聯(lián)，降低了納洛酮 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，延長(zhǎng)了半衰期。因此，該藥在降低納洛酮抗阿片類鎮(zhèn)痛的能力的同時(shí)改善阿片類藥物導(dǎo)致的便秘現(xiàn)象。NKTR-118是口服的片劑，只須每天給藥一次，相比須靜脈給藥的鈉洛酮，減少了給藥頻率和給藥難度，給病人和醫(yī)生都帶來**的便利。

結(jié)果：臨床研究表明PEG-納洛酮克服了納洛酮半衰期短的缺點(diǎn)

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